Транскриптомные часы предсказывают сосудистые изменения при продромальной диабетической ретинопатии

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 12968 (2023) Цитировать эту статью

494 доступа

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Диабетическая ретинопатия является частым осложнением длительного диабета и может привести к потере зрения. К сожалению, ранняя диабетическая ретинопатия остается малоизученной. Не существует эффективного способа профилактики или лечения ранней диабетической ретинопатии до тех пор, пока у пациентов не разовьются более поздние стадии диабетической ретинопатии. Повышенная плотность бесклеточных капилляров считается надежным количественным признаком, присутствующим на ранних стадиях развития ретинопатии. Таким образом, в этом исследовании мы исследовали все транскриптомные изменения сосудов сетчатки на модели нильских крыс, чтобы лучше понять ранний патогенез диабетической ретинопатии. Мы обнаружили сложность связи между плотностью бесклеточных капилляров и совместными факторами уровня глюкозы в крови, диетой и полом, которые были смоделированы с помощью байесовской сети. Используя сегментированную регрессию, мы определили различные модели экспрессии генов и расширили термины Онтологии генов (GO), связанные с увеличением плотности бесклеточных капилляров. Мы разработали модель случайной лесной регрессии, основанную на закономерностях экспрессии 14 генов, для прогнозирования плотности бесклеточных капилляров. Поскольку плотность бесклеточных капилляров является надежным количественным признаком ранней диабетической ретинопатии, нашу модель можно использовать в качестве транскриптомных часов для измерения тяжести прогрессирования ранней ретинопатии. Мы также определили NVP-TAE684, гелданамицин и NVP-AUY922 как три лучших потенциальных препарата, которые потенциально могут ослабить раннюю ДР. Хотя нам нужны дополнительные исследования in vivo в будущем для поддержки наших новых лекарств, мы предоставили основанный на данных подход к открытию лекарств.

Диабетическая ретинопатия является распространенным осложнением длительного диабета, которое приводит к повреждению кровеносных сосудов сетчатки и может прогрессировать до потери зрения. В ряде развитых стран, включая США, диабетическая ретинопатия является основной причиной новых случаев слепоты среди взрослых в возрасте от 20 до 741 года. Люди, живущие с диабетом, независимо от клинических подтипов, имеют примерно одну треть шанса развития диабетической ретинопатии2 , одинаково влияя как на мужчин, так и на женщин в целом3,4.

На ранних стадиях непролиферативную диабетическую ретинопатию (ДР) можно выявить с помощью скрининга, когда зрение еще не нарушено. Однако не существует эффективного способа замедлить или остановить прогрессирование заболевания и предотвратить потерю зрения, при которой пациентов часто оставляют без лечения до более поздних стадий. Более того, диабетическая ретинопатия необратима и будет продолжать прогрессировать. В конечном итоге в некоторых случаях развивается пролиферативная диабетическая ретинопатия, при которой на поверхности сетчатки развивается фиброз, а аномальные, склонные к кровоизлияниям новые сосуды приводят к потере зрения5. Чтобы предотвратить потерю зрения из-за диабетической ретинопатии, нам необходимо понять ранний патогенез бессимптомной ретинопатии. К сожалению, эти ранние процессы остаются плохо изученными, отчасти из-за недостаточного гистологического материала от доноров-людей и ограниченного количества моделей животных, которые могут резюмировать естественное прогрессирование диабетической ретинопатии человека6.

Нильская крыса (Arvicanthis niloticus), обитающая в Северной Африке, является дневным грызуном, питающимся в основном стеблями трав7. Однако при кормлении обычным кормом для грызунов в лабораторных условиях у нильских крыс быстро развивается диабет, вызванный диетой, у обоих полов. Чтобы уточнить, обычный корм для грызунов, хотя и предназначен для поддержания здоровья обычных лабораторных грызунов, является гиперкалорийным по сравнению с нативным рационом для нильских видов крыс и в дальнейшем будет описываться как высококалорийный рацион. Чтобы предотвратить диабет, вызванный диетой, в лабораторных условиях, нильскую крысу можно кормить диетой с высоким содержанием клетчатки8. Таким образом, диабет, вызванный диетой, у нильских крыс, по-видимому, следует за естественным развитием диабета 2 типа у людей. Наше предыдущее исследование показало, что у нильских крыс с диабетом может развиться ретинопатия с выраженными поражениями сетчатки, сходными с клиническими признаками, связанными с потерей зрения у людей, такими как макулярный отек, отсутствие капиллярной перфузии и пролиферативная диабетическая ретинопатия9. В частности, поражения нильских крыс включали утечку сетчатки, утолщение сетчатки, отсутствие капиллярной перфузии, интраретинальные микрососудистые аномалии и очевидную пролиферативную диабетическую ретинопатию, что основывалось на наблюдаемой неоваскуляризации за пределами поверхности сетчатки9. Как правило, другие модели грызунов с диабетической ретинопатией, вызванной диетой, не демонстрируют точного микрососудистого повреждения, наблюдаемого у людей, и часто не имеют пролиферативной неоваскуляризации. Однако неоваскуляризация наблюдалась у относительно старых крыс Нила, и возраст может играть роль в неоваскуляризации. В этом исследовании мы также продемонстрировали, что повышенная плотность бесклеточных капилляров является надежным количественным признаком, присутствующим при начальном развитии ретинопатии, предшествующем дополнительной сосудистой дисфункции в перицитах и ​​эндотелиальных клетках9. Использование плотности бесклеточных капилляров сетчатки в качестве одного из самых ранних маркеров ретинопатии согласуется как с нильскими крысами9, так и с людьми10. Таким образом, мы пришли к выводу, что изменение сосудистой сети сетчатки является важным причинным фактором в инициировании и развитии патогенеза диабетической ретинопатии. Поскольку плотность бесклеточных капилляров сетчатки является одним из первых обнаруживаемых изменений, связанных с сосудистой дисфункцией сетчатки, мы могли бы использовать плотность бесклеточных капилляров для обозначения раннего прогрессирования заболевания при диабетической ретинопатии.